免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂临床评价技术指导原则
一、编制目的
对免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂，申请人应采用(yòng)非临床试验的方式确认产品满足使用(yòng)要求或者预期用(yòng)途，包括将待评价试剂与境内已上市产品进行同品种方法學(xué)比对研究，证明待评价试剂与已上市产品实质等同；或采用(yòng)待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究的方式，考察待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准的符合率/一致性。
本指导原则旨在為(wèi)申请人对免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂临床评价提供技术指导，同时為(wèi)药品监督管理(lǐ)部门对该部分(fēn)资料的技术审评提供参考依据。
二、适用(yòng)范围
本指导原则适用(yòng)于列入免于临床试验體(tǐ)外诊断试剂目录（以下简称“目录”）产品的临床评价。
对免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂，申请人应提交申报产品与“目录”对应项目的对比资料，该资料应能(néng)证明申报产品与“目录”所述的产品具有(yǒu)等同性。
对免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂，申请人可(kě)依据本指导原则的要求进行临床评价，也可(kě)依据《體(tǐ)外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求进行临床试验。
三、基本原则
对免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂，申请人可(kě)将待评价试剂与境内已上市产品进行比对，证明待评价试剂与已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有(yǒu)良好的一致性。此处所述实质性等同，指预期用(yòng)途相同，且具有(yǒu)相同的安全性与有(yǒu)效性。
申请人应采用(yòng)最终定型的试剂进行临床评价。进行临床评价之前，应确定产品的基本性能(néng)，通常包括适用(yòng)的样本类型、特异性、精密度、检出限和/或定量限、测量區(qū)间、阳性判断值、参考區(qū)间等，以便為(wèi)待评价试剂进行临床评价提供依据。
如通过临床评价无法证明待评价试剂与境内已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有(yǒu)良好的一致性，应通过临床试验的方式对申报试剂进行评价。
四、具體(tǐ)要求
（一）同品种方法學(xué)比对研究
1.对比试剂的选择
免于临床试验的體(tǐ)外诊断试剂，如采用(yòng)本指导原则所述方式进行方法學(xué)对比，应通过比对分(fēn)析确定与待评价试剂相适宜的境内已上市产品作為(wèi)对比试剂。
申请人应首先对待评价试剂与境内已上市产品的预期用(yòng)途进行比对分(fēn)析。预期用(yòng)途是指體(tǐ)外诊断试剂的一般用(yòng)途或功能(néng)，包括样本类型、被测物(wù)和适应证等。适应证是指體(tǐ)外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用(yòng)人群。如待评价试剂的预期用(yòng)途在境内已上市产品的预期用(yòng)途范畴内，则认為(wèi)二者具有(yǒu)相同的预期用(yòng)途。如待评价试剂与境内已上市产品的预期用(yòng)途存在功能(néng)差异（如：分(fēn)别用(yòng)于辅助诊断和治疗监测）、适用(yòng)人群差异（如：分(fēn)别用(yòng)于成人和儿童）等，则认為(wèi)二者具有(yǒu)不同的预期用(yòng)途。
预期用(yòng)途相同时，申请人需继续对二者的基本原理(lǐ)、性能(néng)指标、阳性判断值、参考區(qū)间等进行比对分(fēn)析。如存在差异，申请人还需进一步评估差异是否会对人體(tǐ)样本的检测性能(néng)产生明显差异。如二者间的差异不会对人體(tǐ)样本的检测性能(néng)产生明显影响，则认為(wèi)具有(yǒu)可(kě)比性。如二者的基本原理(lǐ)（方法學(xué)）差异较大或性能(néng)指标差异较大等，应详述差异对人體(tǐ)样本的检测性能(néng)的影响
综上，对比试剂需满足以下条件：
（1）境内已经取得上市许可(kě)；
（2）与待评价试剂具有(yǒu)相同的预期用(yòng)途；
（3）对于定量试剂，对比试剂与待评价试剂的检测结果应具有(yǒu)相同的计量单位或二者之间的计量单位可(kě)相互转化；
（4）优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小(xiǎo)的试剂，不建议选择性能(néng)劣于待评价试剂的作為(wèi)对比试剂。
2.试验地点
试验过程由申请人进行管理(lǐ)并负责试验数据的真实性、合规性及完整性。境外申请人如需进行中國(guó)境内开展的方法學(xué)比对研究，应通过其在中國(guó)的代理(lǐ)人在中國(guó)境内开展试验。
申请人也可(kě)以提交在境外完成的试验资料，资料内容应满足本指导原则的技术要求。申请人还应充分(fēn)考虑流行病學(xué)差异、受试人群的差异、使用(yòng)的环境与条件差异等对研究结果产生的可(kě)能(néng)影响。必要时，申请人应针对差异因素在我國(guó)境内进行补充研究。
3.试验人员
试验操作人员应為(wèi)具有(yǒu)相应试验能(néng)力的专业技术人员，并熟悉待评价试剂和对比试剂的检测流程。
4.试验样本
应采用(yòng)与预期用(yòng)途声称样本类型一致的人體(tǐ)样本进行试验，样本背景信息应清晰，样本来源应可(kě)溯源。样本背景信息包括但不限于：样本来源、唯一且可(kě)追溯的编号、样本类型和其他(tā)与该检测相关的背景信息（如年龄、性别、干扰因素等）；对于试剂检测结果有(yǒu)明确疾病指向的产品，其纳入的样本所来源的病例应有(yǒu)明确的临床诊断信息。
样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有(yǒu)关要求。原则上，应采用(yòng)临床真实样本进行研究。当遇真实样本浓度无法覆盖检测范围时，应充分(fēn)阐述无法获得的依据，酌情采用(yòng)从类似病史患者获取的混合样本，一般而言，混合样本不应超过总样本量的20%。如特定的临床样本无法获得，可(kě)适当采用(yòng)稀释或者经处理(lǐ)去除分(fēn)析物(wù)获得低浓度样本、添加分(fēn)析物(wù)获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分(fēn)考虑样本的背景信息，基质效应等影响因素。
5.试验时间
试验应考虑到临床实际使用(yòng)情况和日间精密度影响，在保证符合样本稳定性的条件下，设定合理(lǐ)的持续时间，如3～20天，应对所有(yǒu)样本进行编盲，采用(yòng)待评价试剂和对比试剂分(fēn)别进行随机检测，整个试验应有(yǒu)质量控制。
6.试验方法
试验方法可(kě)参考境内外有(yǒu)关方法學(xué)比对的技术指导文(wén)件，并重点关注以下内容。
6.1定量产品
6.1.1样本要求
应选择浓度覆盖線(xiàn)性/测量區(qū)间的预期适用(yòng)人群样本和干扰样本进行研究。研究应纳入一定数量样本，一般不少于100例，并注意医學(xué)决定水平和测量區(qū)间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。
试验前应预先设定可(kě)接受偏倚的限值，如比对研究试验结果无法达到预设标准，可(kě)适当扩大样本量进行评价。
如果待评价试剂与比对方法对不同人群亚组表现出不同的性能(néng)，则应对不同的人群亚组进行分(fēn)层统计，每个人群应分(fēn)别纳入至少100例样本。
如果待评价试剂对不同的人群具有(yǒu)不同的参考區(qū)间，则应对不同的人群进行分(fēn)层统计，每个人群应分(fēn)别纳入至少100例样本。注意：此处不包含已知的生理(lǐ)变化（如女性生理(lǐ)周期、性别、年龄等），产生的不同参考區(qū)间的情形。
申请人还应根据产品的预期用(yòng)途，适用(yòng)人群、临床适应证、不同亚群基因型分(fēn)配、临床使用(yòng)中的可(kě)接受标准等综合情况充分(fēn)考虑各种影响因素，采用(yòng)合理(lǐ)的方法确定样本数量。
6.1.2数据剔除
在数据收集过程中，应对所有(yǒu)数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可(kě)解释、可(kě)接受的原因引起，应记录原因并将其剔除出数据分(fēn)析。如不能(néng)确定原因，须将原始结果保留在数据集中。
6.1.3统计分(fēn)析
申请人应综合考虑数据特征等因素，确定具體(tǐ)的统计分(fēn)析方法，并提供其选择依据。定量产品的统计分(fēn)析通常采用(yòng)如下顺序进行。
6.1.3.1数据作图与审查
完成数据收集后，应先绘制散点图和差异图，对数据进行分(fēn)析和审查，观察数据是否覆盖了線(xiàn)性/测量區(qū)间以及是否存在离群值，并初步了解待评价试剂和对比试剂测量值之间的潜在变异特征，确定如何更好地表征这些差异。
散点图和差异图可(kě)显示待评价试剂和对比试剂的比较结果。其中，散点图应显示所有(yǒu)数据，其x轴表示对比试剂的测量结果，y轴表示待评价试剂的测量结果，x轴和y轴应使用(yòng)相同的数值范围和间距。差异图的x轴表示测量浓度（如：待评价试剂和对比试剂的测量平均值），y轴表示待评价试剂和对比试剂测量值的差值（如：二者的绝对差值或百分(fēn)比差值）。申请人可(kě)根据具體(tǐ)情况选择特定类型的差异图，具體(tǐ)可(kě)参考國(guó)内外相关指南文(wén)件。
6.1.3.2计算相关系数或决定系数
6.1.3.3回归分(fēn)析
应根据散点图和差异图判断数据是否满足相应的假设前提，并据此确定最佳的回归分(fēn)析方法。常见的回归分(fēn)析方法包括Deming回归、Passing-Bablok回归分(fēn)析和最小(xiǎo)二乘回归等。
回归分(fēn)析一般包括：获得線(xiàn)性回归方程，b是回归系数，a是截距，x代表对比试剂的检测结果，y代表待评价试剂的检测结果，并计算回归系数及截距的95%可(kě)信區(qū)间。
亦可(kě)进行假设检验评价二者偏倚。一般对回归方程中的截距a和回归系数b进行假设检验。
6.1.3.4 评价待评价试剂与对比试剂的偏倚
应通过區(qū)间估计评价待评价试剂与对比试剂的偏倚。一般将医學(xué)决定水平处的预期偏倚及其95%可(kě)信區(qū)间与申请人声称的可(kě)接受偏倚的限值进行比较。可(kě)接受偏倚的限值由申请人咨询临床机构后根据临床需求设定，或者参考相关的國(guó)内外标准等设定。如果预期偏倚的95%可(kě)信區(qū)间未超出申请人声称的可(kě)接受偏倚的限值，说明待评价试剂与对比试剂的检测结果符合预期偏倚标准。如果预期偏倚的95%可(kě)信區(qū)间超出申请人声称的可(kě)接受偏倚的限值，但包含可(kě)接受偏倚的限值，此时申请人应继续通过扩大样本量和/或额外对样本进行分(fēn)析等方式，评价待评价试剂与对比试剂的检测结果的偏倚是否可(kě)接受。
6.1.3.5定量产品统计分(fēn)析中应注意的问题
（1）如出现离群值，应对离群值产生原因进行分(fēn)析，并进行两次统计分(fēn)析（包括/不包括离群值），如两次统计分(fēn)析的结果不一致，应进行合理(lǐ)分(fēn)析。
（2）相关系数仅能(néng)表示待评价试剂与对比试剂線(xiàn)性相关关系的密切程度，而非一致性，因此，不能(néng)仅采用(yòng)相关系数评价二者的一致性。
（3）应在散点图上显示两条直線(xiàn)，一条為(wèi)y=x的直線(xiàn)，另一条為(wèi)拟合回归直線(xiàn)。
6.2定性产品
6.2.1样本要求
样本所来源的病例应能(néng)代表预期适用(yòng)人群。研究应纳入一定数量的阳性样本和阴性样本，一般各不少于50例，并注意包含一定数量的阳性判断值附近的样本和干扰样本。研究样本数量将影响可(kě)信區(qū)间宽度，扩大样本量，将获得更窄的可(kě)信區(qū)间。
申请人应根据产品的预期用(yòng)途、适用(yòng)人群、临床适应证、不同亚群基因型分(fēn)配、临床可(kě)接受标准等综合情况充分(fēn)考虑各种影响因素，采用(yòng)合理(lǐ)的方法确定样本数量。
6.2.2数据收集期间检查
在数据收集过程中，应对所有(yǒu)数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可(kě)解释的原因引起，应记录原因并将其剔除出数据分(fēn)析。如不能(néng)确定原因，须将原始结果保留在数据集中。
6.2.3统计分(fēn)析
申请人应综合考虑数据特征等因素，确定具體(tǐ)的统计分(fēn)析方法，并提供其选择依据。评价待评价试剂与对比试剂的一致性。
以R×C表的形式总结待评价试剂和对比试剂的检测结果，并据此计算二者的阳性符合率、阴性符合率和总符合率。同时，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率的双侧95%可(kě)信區(qū)间。
6.2.4不一致结果的处理(lǐ)
待评价试剂与对比试剂的不一致可(kě)能(néng)源于待评价试剂或对比试剂的误差，不一致结果可(kě)通过“诊断准确度标准”或其他(tā)合理(lǐ)方法进行确认并分(fēn)析原因，确认结果不应纳入统计分(fēn)析。
6.3半定量产品
本指导原则所述半定量产品一般指结果报告為(wèi)多(duō)个等级（如：阴性、+、++或+++）的试剂。该类产品的样本要求、试验时间和顺序等，可(kě)参考定量或定性产品的相关要求，具體(tǐ)视产品特点而定。
半定量产品所采用(yòng)的统计分(fēn)析方法也应视情况而定，一般可(kě)采用(yòng)如下方法评价待评价试剂与对比试剂的一致性。首先，采用(yòng)R×C表示待评价试剂与对比试剂的检测结果。在R×C表中，待评价试剂与对比试剂的等级数為(wèi)多(duō)个等级，且二者的等级数相等，如“阴性，+，++”等。然后，计算二者在各等级的单项符合率、总符合率及95%可(kě)信區(qū)间，还可(kě)同时进行假设检验，如Kappa检验，并计算Kappa值的双侧95%可(kě)信區(qū)间等。
6.4不同样本类型
如果待评价试剂包括几种样本类型，应进行样本适用(yòng)性研究。对于研究中显示可(kě)比的样本（如血清和血浆），可(kě)仅选择一种样本类型进行方法學(xué)比对研究。对于研究中显示不可(kě)比的样本（如：血液和尿液样本），应根据本指导原则，各选择不少于100例样本，对每种样本类型分(fēn)别进行方法學(xué)比对研究。
此处所述可(kě)比样本，一般指：性能(néng)指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视為(wèi)不可(kě)比样本。
6.5统计分(fēn)析中应注意的问题
6.5.1样本剔除应有(yǒu)合理(lǐ)理(lǐ)由，不可(kě)随意剔除。如确需剔除，应说明剔除数量及理(lǐ)由。
6.5.2应参考权威技术指南等，根据产品适用(yòng)的统计分(fēn)析模型，计算斜率、截距、医學(xué)决定水平的预期偏倚、阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%可(kě)信區(qū)间等。
6.5.3如比对研究采用(yòng)稀释或者经处理(lǐ)去除分(fēn)析物(wù)获得低浓度样本、添加分(fēn)析物(wù)获得高浓度样本等人工制备样本时，应进行两次统计分(fēn)析（包括/不包括人工制备样本），并对统计结果进行合理(lǐ)分(fēn)析。
（二）与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究
如有(yǒu)参考测量程序或诊断准确度标准，也可(kě)参照本指导原则“（一）同品种方法學(xué)比对研究”章节相关要求，采用(yòng)待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比对研究。参考测量程序指被接受作為(wèi)提供适合其预期用(yòng)途的测量结果的测量程序。诊断准确度标准指使用(yòng)一种方法或联合多(duō)种方法，包括实验室检测、影像學(xué)检测、病理(lǐ)和随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和关注特征有(yǒu)无的标准。
（三）变更事项相关的方法學(xué)比对研究
对于变更事项相关的方法學(xué)比对研究，一般采用(yòng)变更后产品与变更前产品进行比对研究。如变更后产品与变更前产品不具有(yǒu)可(kě)比性，应采用(yòng)变更后产品与其他(tā)已上市产品进行方法學(xué)比对研究，具體(tǐ)要求可(kě)参考本指导原则。
五、临床评价报告要求
报告应至少包括如下内容：待评价试剂与对比试剂/参考测量程序或诊断准确度标准的描述性比对分(fēn)析以及比对性能(néng)数据。报告应由试验人员签字，并由申请人和/或代理(lǐ)人签章。
（一）描述性比对分(fēn)析
如采用(yòng)同品种方法學(xué)比对研究，申请人应提交待评价试剂与对比试剂的详细比对分(fēn)析资料，应详述二者的异同，并提交异同来源的支持资料。如二者存在差异，申请人还应提交差异是否会对人體(tǐ)样本的检测性能(néng)产生明显影响的评估资料。比对分(fēn)析项目包括但不限于附件所列项目，若存在不适用(yòng)项目，应说明不适用(yòng)的理(lǐ)由。
如采用(yòng)参考测量程序或诊断准确度标准作為(wèi)对比方法，申请人应详细说明选择参考测量程序或诊断准确度标准作為(wèi)对比方法的理(lǐ)由，并提交所选参考测量程序或诊断准确度标准的详细资料，包括操作方法、判定标准等。
（二）比对性能(néng)数据
比对性能(néng)数据应对试验设计、试验实施和统计分(fēn)析等情况进行清晰的描述，至少包括如下内容。
1.基本信息。包括但不限于：申请人名称、试验人员、试验时间及地点、待评价试剂名称、对比试剂/参考测量程序或诊断准确度标准、配套使用(yòng)的其他(tā)试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号和批号等。
2.试验设计。详细说明样本入组、排除和剔除标准、样本量、统计分(fēn)析方法的选择等内容。
3.试验实施情况，具體(tǐ)包括：
3.1样本选择情况，包括例数和样本分(fēn)布等。
3.2试验过程描述。
4.试验管理(lǐ)，包括参加人员、质量控制情况、数据管理(lǐ)、出现的问题及处理(lǐ)措施等。
5.统计分(fēn)析及评价结果总结。根据确定的统计方法对检测结果进行统计分(fēn)析，对产品的性能(néng)进行合理(lǐ)评价。应详细说明申请人声称的可(kě)接受偏倚的限值或可(kě)接受一致性的限值的确定依据，并详细说明统计分(fēn)析中各计算公式及其来源、以及选择的理(lǐ)由。如涉及统计软件，应明确所采用(yòng)的统计软件及软件版本号。
6.数据汇总表
应以表格形式对入组样本进行汇总描述，至少包括以下内容：可(kě)溯源样本编号、样本类型、待评价试剂和对比试剂或参考测量程序/诊断准确度标准的检测结果、样本背景信息（如适用(yòng)）等。数据汇总表应由操作者签字，并可(kě)溯源。申请人应保存所有(yǒu)原始试验数据备查。
六、其他(tā)资料
除以上评价报告外，有(yǒu)关待评价试剂对人體(tǐ)样本检测性能(néng)评价的相关文(wén)献，可(kě)作為(wèi)补充资料提交。
来源：NMPA
